2020年5月ESMO Breast口头报告了DESTINY-Breast01脑转移亚组的分析数据，结果表明脑转移亚组人群的客观缓解率（ORR）为58.3% ，略低于整体人群的60.9%（脑转移病灶并非入排标准中基线评估的靶病灶）；持续应答时间（DOR）为16.9（5.7-16.9）个月，中位无进展生存期（PFS）为18.1个月，均高于整体人群。T-DXd)/ target=_blank class=infotextkey>DS-8201控制脑转移的获益主要是基于它能有效透过血脑屏障，并且其载药活性高、DAR为8、具有旁观者效应，因此，T-DXd)/ target=_blank class=infotextkey>DS-8201能对乳腺癌全身疾病控制良好，从而为脑转移患者带来更多生存希望。2020年ASCO大会报道了基于15项临床特征对DESTINY-Breast01研究进行的多因素分析，前线治疗线数少是患者具有更高获益的独立影响因素，并且既往接受仅2线治疗的患者能观察到最高的ORR，高达76.7%，而这可能转化成更长的PFS，提示DS-8201早线应用可以让更多患者获得长期生存。 前言 DS-8201作为新一代的明星抗体-药物偶联物（ADC），在DESTINY-Breast01研究中显示出卓越疗效，曾两度惊艳亮相圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS)，其亚组数据显示针对脑转移患者也具有治疗潜力，并且亚组分析提示DS-8201早线治疗有望为HER2阳性晚期乳腺癌患者带来更长生存获益。 01 DESTINY-Breast01研究两度惊艳SABCS 2019年第42届SABCS上，DESTINY-Breast01研究数据初次公布，令人鼓舞的研究结果同步发表于《新英格兰医学杂志》（the New England Journal of Medicine, NEJM）。在184例接受推荐剂量（5.4mg/kg）的患者中，独立评审委员会评估的客观缓解率（ORR）为60.9%，其中，6.0%患者达到了完全缓解（CR），54.9%患者达到部分缓解（PR）。疾病控制率（DCR）为97.3%，临床获益率（CBR）为76.1%，中位持续应答时间（DOR）为14.8个月，中位无进展生存期（PFS）为16.4个月[1]。 随后在2020年的SABCS大会上，DESTINY-Breast01研究的更新随访结果再次惊艳亮相。最新数据显示，在经过中位20.5个月的随访后，目前仍旧有37例患者（20.1%）在接受DS-8201的治疗，ORR达 61.4%，DCR仍为97.3%，DOR达20.8个月，中位PFS延长到19.4个月，目前总生存期（OS）数据成熟度约35%，12个月时OS率为85%，18个月时OS率为74%，中位OS估计为24.6个月，安全性数据与既往报道相一致[2]（图1、2）。 图1 DESTINY-Breast01研究结果 图2 DESTINY-Breast01研究结果 02 小而美的DESTINY-Breast01脑转移亚组数据 乳腺癌常见转移部位为骨、肝、肺、淋巴结等，虽然脑转移不如上述部位常见，其发生率为10%-15%，但乳腺癌脑转移的患者预后最差，生存期最短。其中HER2阳性乳腺癌患者脑转移发生率高达30%-55%，显著高于其他亚型[3-5]。 谈到脑转移的治疗，无论是美国临床肿瘤学会（ASCO）指南还是中国临床肿瘤学会（CSCO）指南，都建议在充分评估全身情况的前提下，优先针对脑转移进行手术和/或放疗。虽然目前还无法撼动局部治疗的地位，但是很多研究已经在尝试改变治疗顺序或者调整治疗策略，例如LANDSCAPE研究[6]纳入无法手术的脑转移患者，HER2CLIMB研究[7]纳入无需紧急处理的新发脑转移患者，这些研究都共同提示：出现脑转移，不一定首选局部手术或放疗，药物治疗同样可获得良好预后，同时适当延迟放疗介入，还能推迟放疗有关副反应的出现。 由于血脑屏障的存在，目前大多数纳入脑转移患者的药物研究都集中在小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类药物。2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）报道了吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性乳腺癌脑转移的最新结果[8]，纳入脑转移患者中52例可评估疗效，其中75%的患者具有中枢神经系统（CNS）客观缓解（95% CI 61.1-86.0），颅内外ORR为78.8%（95% CI 65.3-88.9）。在临床肿瘤学杂志（Journal Of Clinical Oncology, JCO）发表的HER2CLIMB研究[7]共纳入291例脑转移患者，结果显示，对于既往接受过“妥妥”（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）双靶、T-DM1治疗的患者在后线分别使用图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨和曲妥珠单抗+卡培他滨治疗，两组的中位CNS-PFS分别为 9.9个月和4.2个月[HR=0.32 (95% CI, 0.22-0.48);P < 0.00001]，中位OS分别为18.1个月和12个月[HR=0.58 (95% CI, 0.40-0.85);P =0.005]，图卡替尼联合组的死亡风险降低42%。该研究是第一个针对脑转移治疗有OS获益的方案，也是脑转移治疗中为数不多的大样本前瞻性研究。 除了TKI 类药物，在肿瘤治疗领域势头正足的ADC药物针对乳腺癌脑转移也崭露头角。EMILIA研究探索性事后分析[9]显示，基线有CNS转移的患者，与Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>LApatinib/ target=_blank class=infotextkey>拉帕替尼+卡培他滨相比，T-DM1可延长中位OS（26.8个月 vs. 12.9个月，P = 0.008;），但两组的中位PFS之间无差异（5.9个月 vs. 5.7个月，p=1.000）。那么，同为ADC药物，曾两度惊艳SABCS的DS-8201在脑转移患者中的作用如何呢？ 2020年5月ESMO Breast口头报告了DESTINY-Breast01脑转移亚组的分析结果[10]。该研究允许经过治疗的稳定性脑转移患者入组。 1. 经过治疗的无症状脑转移或目前无需额外治疗控制； 2. 入组前60天内不再接受任何控制脑转移症状的治疗：放疗、手术或其他治疗（激素类和抗惊厥类药物）； 3. 存在脑转移的入组患者在研究期间额外接受每6周脑扫描（CT/MRI）随访检查（同步疗效评估时间间隔）。 最终脑转移亚组入组24人（13.0%），亚组基线和既往治疗线数与整体人群基本吻合。100%前线接受过曲妥珠单抗和T-DM1，三分之二接受过帕妥珠单抗。值得注意的是与整体人群相比，脑转移亚组更多患者前线接受了小分子TKI药物治疗。结果表明：ORR为58.3% ，略低于整体人群的60.9%（脑转移病灶并非入排标准中基线评估的靶病灶）；DOR 为16.9（5.7-16.9）个月，中位PFS 为18.1个月，均高于整体人群，但由于样本量小、随访时间短因此置信区间较宽。 进一步对接受DS-8201治疗的所有发生疾病进展的患者进行分析，最常出现病灶进展转移的部位是肺、肝、淋巴结转移。仅有4例发生脑转移或脑转移病灶进展，脑转移亚组和非脑转移亚组各发生2例，发生率分别为8.3%和1.3%。虽然DESTINY-Breast01为单臂研究且样本量小，但我们仍能从这样的结果中直观感受到DS-8201用于控制甚至预防脑转移病灶的曙光。 乳腺癌脑转移患者应重视全身疾病的控制，在全身疾病得到有效控制的情况下，脑转移患者才能获得更多获益。而全身治疗的疗效可能受到药物无法进入血脑屏障（BBB）以及患者对既往治疗方案产生了获得性耐药等因素的限制[9]。BBB是一种弥散屏障, 能阻止大多数化合物从血液进入脑组织。它由脑微血管系统的3种细胞成分组成, 即内皮细胞、星形胶质细胞终足和周细胞 ( PC)。脑血管内皮细胞间的紧密连接 (TJ)构成弥散屏障, 选择性阻止血液内大部分物质进入脑组织。血脑屏障由身体的免疫系统调节，其通透性取决于两个因素，其中一个因素是物质本身的性质和状态，例如分子量越小、脂溶性越高的药物通过BBB的速度越快，相反分子量越大、水溶性越强的药物通过BBB的能力越差。另一个因素是血脑屏障的结构和功能，例如高渗、高温可增加BBB通透性，肿瘤、电离辐射、激光、超声波等可引起BBB功能改变[11,12]。虽然曲妥珠单抗通常被认为由于分子量太大而无法跨越BBB，但是一项使用89Zr曲妥珠单抗治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者的正电子发射断层成像研究表明，曲妥珠单抗针对乳腺癌脑转移患者仍具疗效，究其原因可能是由于肿瘤导致血脑屏障受损，因此，曲妥珠单抗能进入血脑屏障发挥作用[13]。DS-8201是一种通过连接子将曲妥珠单抗和拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（DXd）连接起来的抗体-药物偶联物（ADC），和曲妥珠单抗具有相同的结合HER2受体的能力，并通过HER2介导的内吞作用将载药递送至肿瘤细胞内，从而诱导抗体依赖的细胞毒作用[14]。DXd的化学性质独特，使其具有良好的细胞膜渗透性[15]，且偶联DXd并未影响DS-8201的清除半衰期和免疫原性[16-19]，因此，DS-8201与曲妥珠单抗类似也能透过血脑屏障发挥抗肿瘤作用。 而且，DXd是一种高活性的细胞毒载药，其抗肿瘤活性超越其他ADC药物中的常用载药，是常见化疗药物的100-1000倍[20,21]。并且DS-8201的药物-抗体比（DAR）高达8，即一个单抗分子可以与8个有效载荷偶联，达到理论最高值，超越现有ADC药物（T-DM1为3.5）[20]。并且DS-8201具有强效的旁观者效应，可杀伤HER2阳性及旁邻的HER2阴性肿瘤[15]。因此不管是针对乳腺癌原发病灶还是脑转移病灶都具有强大的肿瘤杀伤作用。并且DESTINY-Breast01研究已经证实DS-8201针对既往多线治疗的HER2阳性乳腺癌患者，仍能表现出卓越疗效，即DS-8201能有效克服前线耐药。综上可知，DS-8201能对乳腺癌全身疾病控制良好，从而为脑转移患者带来更多生存希望。 03 DESTINY-Breast01亚组结果提示DS-8201用于前线潜力 基于DESTINY-Breast01研究的重磅成果，DS-8201获FDA批准治疗经过2种及以上抗HER2治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者，成为针对抗HER2治疗耐药患者的强效后线保障。尽管DESTINY-Breast01研究入组人群的中位治疗线数为6线（2-27线），但DS-8201的价值还体现在更前线的治疗上。 2020年ASCO大会报道了基于15项临床特征对DESTINY-Breast01研究进行的多因素分析[22]，其结果表明与更优的独立评审委员会评估的ORR、DOR和中位PFS显著相关的因素包括：HER2 IHC3+，一/二线帕妥珠单抗经治，前线治疗线数少，肝肾功能正常。 其中HER2 IHC3+相比非IHC3+患者具有显著的DOR优势[HR=0.341(0.133-0.874);P=0.250]； 一/二线帕妥珠单抗经治相比非一/二线帕妥珠单抗经治患者具有显著的ORR优势[HR=0.442(0.210-0.933);P=0.0321]； 肾功能正常相比轻到中度肾损伤患者具有显著的中位PFS优势[2.100(1.162-3.793);p=0.0139]； 肝功能正常相比轻到中度肝损伤患者具有显著的中位PFS优势[HR=0.484(0.270-0.867);p=0.147]； 前线治疗线数少相比前线治疗线数多具有显著的中位PFS优势[HR=1.103(1.029-1.182);p=0.055]。 关于既往治疗线数对DS-8201疗效的影响，具体而言，既往经2线治疗后，ORR为76.7%，既往经3线治疗后，ORR为62.5%，既往经4线治疗后，ORR为53.8%，既往经5线治疗后，ORR为64.3%，既往经≥6线治疗后，ORR为55.3%，这些数据总体上说明DS-8201更早线治疗能获得更高ORR（图3）。SABCS会议最新公布的DESTINY-Breast01研究数据表明，中位治疗线数为6线时，整体人群的ORR为61.4%，中位PFS长达19.4个月，而该亚组分析中既往接受仅2线治疗的患者能观察到最高的ORR，高达76.7%，这可能转化成更长的PFS，提示DS-8201早线应用可以让更多患者获得长期生存。 图3 不同治疗线数的ORR获益 专家介绍 李兴睿 教授 华中科技大学同济医学院附属同济医院 甲乳外科主任 医学博士，教授，主任医师，博士生导师 中国医师协会外科分会甲状腺外科医师委员会青年委员会副主任委员 吴阶平医学基金会肿瘤医学部执行常委 湖北省抗癌协会乳腺癌专业委员会（第五届）副主任委员 湖北省抗癌协会甲状腺癌专业委员会（第一届）副主任委员 中国研究型医院学会甲状腺疾病专业委员会甲状腺旁腺保护学组委员 德国癌症研究中心博士后 [1]Modi S, Saura C, Yamashita T, et al. 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